داروهای گروه تیازولیدن دیون ها (TZDs) مقاومت به انسولین را در بیماران مبتلا به دیابت نوع ۲ با هدف قرار دادن فعالیت یک پروتئین گیرنده، معکوس می کنند. با این حال، مجموعه ای از عوارض جانبی نامطلوب، از جمله افزایش وزن، ادم و افزایش کلسترول، استفاده از آنها را در کلینیک محدود می کند.
در یک مطالعه جدید که در مجله ی Cell Stem Cell منتشر شده است، گروهی از محققان به رهبری پرفسور Mitchell Lazar ، مدیر موسسه ی دیابت، چاقی و متابولیسم در دانشکده پزشکی Perelman در دانشگاه پنسیلوانیا، نشان دادند که - با استفاده از سلول های چربی مشتق شده از سلول های بنیادی انسانی - تنوع ژنتیکی فرد می تواند برای پیش بینی تاثیر روزیگلیتازون(از داروهای گروه TZDs) در بروز عارضه ی ناخواسته ی افزایش سطح کلسترول در افراد خاص مورد استفاده قرار گیرد.
پرفسور لازار گفت: میزان چاقی به سطح اپیدمی جهانی رسیده است و یکی از عوامل خطر مهم برای دیابت نوع ۲ است، بنابراین هر گونه اقدامی که بتواند به درک پاسخ بیماران به درمانهای ضد دیابت کمک کند، بسیار مهم است. ما دریافتیم که یک تغییر ژنتیکی بر اندرکنش PPAR [پروتئین گیرنده] با DNA ی سلول های چربی تاثیر می گذارد و این تغییر ژنتیکی تعیین کننده ی پاسخ فرد به داروهای ضد دیابت است و پیامدهای مستقیمی بر توسعه ی درمان های شخصی برای دیابت دارد. سلولهای چربی برای بلوغ به PPAR نیاز دارند و PPAR هدف داروهای گروه TZDs است، این داروها تنها دسته از داروهای ضد دیابت هستند که مقاومت به انسولین را در افراد مبتلا به دیابت نوع ۲ معکوس می کنند.
با مطالعه ی ژنوم سلولهای چربی مشتق شده از بیماران درمان شده در مرکز پزشکی Penn ، تیم لازار یک تغییر ژنتیکی را در ژنوم سلولهای چربی این افراد کشف کرد که پیش بینی کننده ی تاثیر rosiglitazone در افزایش بیان ژنی به نام ABCA۱ است که سطح کلسترول را تنظیم می کند. این تغییر ژنتیکی در ژن کد کننده ی پروتئینABCA۱ ظاهر نمی شود، بلکه در مناطقی یافت می شود که مولکول هایی را کد می کنند که میزان بیان ABCA۱ را تنظیم می نمایند. محققان یک رابطه علی و معلولی را بین این تغییر ژنتیکی و افزایش بیانABCA۱ ، از طریق ویرایش این تغییر از فرم غیر فعال به یک فعال با استفاده از روش CRISPR / Cas۹ اثبات کردند.
توانایی این فرم فعال برای پیش بینی تاثیر درمان با روزیگلیتازون بر افزایش کلسترول، با مطالعه ۸۴ بیمار تحت درمان با این دارو در شانگهای تأیید شد. در حالی که اثرات کلی TZD ها به وضوح توسط تعداد زیادی از ژن ها اداره می شود، مطالعه ی Penn نشان داد که تغییرات ژنتیکی هر فرد می تواند اثرات داروها را بر بیان ژن و فیزیولوژی متابولیک او پیش بینی کند.
پرفسور لازار گفت: درک مکانیسم زیربنایی که سبب ایجاد پاسخهای متفاوت به TZD ها می شود می تواند اطلاعات بیشتری را در مورد رویکردهای شخصی و دقیق برای درمان دیابت نوع ۲ ارائه دهد. پزشکان می توانند این تغییر ژنتیکی را با آزمایش، تایید کرده و از تجویز روزیگلیتازون برای بیماران دیابتی که ژن های آنها پیش بینی می کند که این دارو به احتمال زیاد سطح کلسترول سرمی آنها را افزایش می دهد، اجتناب کنند.
این اصول را می توان نه تنها برای TZDs بلکه برای سایر گروه های داروهایی که بر مناطق غیر کدان ژنوم تاثیر می گذارند، از جمله داروهایی که گیرنده های هورمون استروئیدی را هدف قرار می دهند، استفاده نمود. دانشمندان امیدوارند که بتوانند پیش بینی کنند که کدامیک از بیماران پاسخ های مفید بیشتری نسبت به پاسخ های مضر به داروها می دهند تا بدین ترتیب دارو درمانی شخصی شده ای را به بیماران ارائه دهند.
